2021年出版的《自然》雜誌上,來自普林斯頓大學的研究人員描述他們發現微生物生活在人類的消化道可以滅活的抗糖尿病葯阿卡波糖,這可能影響藥物對微生物的影響以及患者的療效。
阿卡波糖是一種常用的抗糖尿病藥物，通過抑制分解複雜碳水化合物的人體酶來幫助控制血糖水平。現在，普林斯頓大學研究人員Mohamed Donia的實驗室的新研究表明，口腔和腸道中的一些細菌可以使阿卡波糖失活，並可能影響藥物的臨床性能及其對人體微生物群中的細菌成員的影響。這篇論文發表在網上和2021年12月2日的《自然》雜誌上。
“許多研究清楚地表明，人類微生物群，即生活在人體和人體上的微生物的集合，可以影響我們的健康、疾病以及對各種治療干預措施的反應能力。普林斯頓大學分子生物學系副教授Mohamed Donia說:“然而，在分子和機械水平上定義這種效應的案例仍然相對罕見——這正是我們在這項研究中要做的。”
阿卡波糖最初是從土壤中的細菌中分離出來的。這些細菌分泌阿卡波糖來阻礙環境中其他類型細菌的生長，從而使自己具有競爭優勢。天然的細菌版本和藥物阿卡波糖都能抑制a-葡萄糖苷酶，這種酶由人類和細菌表達，可以將複雜的糖分解成可代謝為能量的形式。
但是，產生阿卡波糖的細菌也表達一種解毒劑——一種叫做阿卡波糖激酶的酶，它能修飾阿卡波糖，使其失去活性。Donia和他的同事，由研究生Jared Balaich(2021年博士)領導，假設阿卡波糖失活的能力可能不僅僅是土壤細菌，也可能被人類微生物群的細菌所利用。
在與Donia合作的軟件工程師Abhishek Biswas的幫助下，研究小組從人類微生物組中尋找DNA序列，以識別他們預測會使阿卡波糖失活的酶。“我們的研究發現了70個潛在的相關基因，”Balaich說。
為了探究這些新發現的基因的作用，研究人員合成了一個選定的基因子集的DNA序列，並純化了9種產生的酶。進一步的研究表明，在試管中，除一種酶外，所有酶的功能與阿卡波糖激酶相似，並阻斷了阿卡波糖的活性。
當這些新發現的酶中最常見的基因被添加到一種通常缺乏阿卡波糖滅活酶的口腔細菌中，這種細菌對阿卡波糖的作用產生了抗藥性。
最後通過與普林斯頓大學的合作，研究人員使用x射線晶體學探索這個新發現的酶與阿卡波糖和顯示,它在結構上類似於土壤細菌的阿卡波糖激酶。
研究人員將新發現和特徵化的人類微生物組蛋白家族稱為“microbiome-derived acarbose kinases（微生物組衍生的阿卡波糖激酶）”，簡稱Maks。
表達Maks的細菌很可能對阿卡波糖有抗藥性。研究人員發現，人類消化道細菌中含有大量的Maks酸:它們主要存在於口腔和腸道細菌的三大類或門中，這三大類細菌在世界各地的人類中都很普遍。這表明，許多人體內可能存在能夠中和一種重要的抗糖尿病藥物的細菌。
“這對我們來說是沒有意義的:為什麼生活在健康人體內的細菌會對阿卡波糖產生一種非常特殊的耐藥性機制，因為這些人中絕大多數從未接觸過這種藥物?”Donia說。
為了探索Maks是否會影響阿卡波糖治療糖尿病患者的有效性，Donia得到了羅格斯大學應用微生物學教授趙麗萍的幫助。趙麗萍最近完成了一項人體臨床試驗，探索飲食、腸道微生物群和II型糖尿病之間的相互作用。幸運的是，在這項試驗中，一小群患者在沒有任何額外干預的情況下接受了阿卡波糖治療——這是一個理想的數據集，可以探索Maks對阿卡波糖治療的潛在影響。
普林斯頓大學的研究人員發現，生活在人類消化道的微生物可以使降糖葯阿卡波糖失活，這可能會影響藥物對患者的療效和對微生物組的影響。通過追蹤這一機制，研究小組發現了一種新的微生物群落編碼的酶，叫做Mak1，它能修飾阿卡波糖，使其失活。這張圖描繪了Mak1與藥物阿卡波糖結合的晶體結構(黑色、紅色和藍色的棒狀結構)。（Caitlin Sedwick）