白癜風是一種後天獲得性的自身免疫病，對於這種疾病的典型癥狀——皮膚出現白斑，我們都不陌生。但令人意外的是，直到今天，白癜風的發病原因仍然是個謎。這也限制了相關療法的開發，至今仍未出現通過FDA批准的治療方案。
科學家已經了解到的是，皮膚白斑是由CD8+ T細胞異常攻擊自體黑色素細胞產生的，而γ干擾素信號對於這個過程至關重要。但究竟是哪些細胞響應了γ干擾素的功能，此前的研究並未給出答案。對於佔據全球人口0.5%~2%的白癜風患者來說，揭示疾病的調節機制就顯得尤為迫切。
本周，在一項發表於《自然》雜誌的研究中，北京生命科學研究所的陳婷研究員團隊取得了重要突破。這項研究揭示了在白癜風中起到關鍵作用的細胞類別，並且解釋了白癜風發病位置的偏好。
超過80%的白癜風病人發病部位呈雙側對稱分佈，這種類型被稱為非節段型白癜風。為了解釋這種對稱性分佈的特徵，研究團隊對白癜風病人皮膚樣本進行了熒光染色。他們發現，CD8+ T細胞大量聚集在皮損與非皮損區域交界處，由此可以推測：白癜風發病過程中存在一種募集機制，在皮膚受損交界處協調招募CD8+ T細胞。因此，這類細胞可以持續攻擊健康區域的黑色素細胞，造成脫色區域逐漸擴大。
那麼，這種招募機制是通過什麼細胞實現的？不同的分析手段都指向了同一類細胞：成纖維細胞。
成纖維細胞是真皮中最重要的細胞成分，研究團隊發現，這類細胞的特異性基因在γ干擾素信號通路上富集，而且γ干擾素下游信號也主要作用於成纖維細胞。
為了找出成纖維細胞是如何發揮作用的，研究團隊建立了一種全新的白癜風誘導模型小鼠。陳婷研究員表示，以往的誘導模型方法複雜、效率低下，無法用於複雜的遺傳分析。而最新的誘導模型能夠在不同的條件下敲除小鼠的相關基因，並進行分析。
利用該模型，研究團隊在成纖維細胞中敲除了γ干擾素受體基因，這時小鼠不再患上白癜風，這也進一步驗證了成纖維細胞響應γ干擾素是導致白癜風的關鍵機制。
而要明確成纖維細胞響應γ干擾素的具體途徑，就要找到在白癜風患者/小鼠的成纖維細胞中，有哪些表達異常的因子。陳婷研究員團隊發現，與正常的成纖維細胞相比，趨化因子CXCL9和CXCL10 在白癜風病人和白癜風模型小鼠成纖維細胞中均有較高的表達。而敲低Cxcl9或Cxcl10基因之後，小鼠的成纖維細胞則失去了對CD8+ T細胞的招募能力。
至此，研究證實了皮膚成纖維細胞在皮膚自身免疫病中的關鍵作用，並揭示了參與該過程的關鍵基因。
同時，這項研究還發現了白癜風發病位置偏好的決定因素。研究團隊通過對非節段型白癜風病人的分析發現，白癜風在不同部位的發病頻率存在很大差異：手背、胸部發病率最高，而手掌和上肢發病率最低。進一步的研究發現，在手背、胸部和背部這些發病率高的區域， CXCL9、CXCL10的上調倍數更高，成纖維細胞響應γ干擾素的程度也更高。在小鼠模型中，研究團隊也發現了類似的規律。
這些實驗說明，不同部位成纖維細胞對γ干擾素的響應能力不僅決定其招募CD8+ T細胞的能力，也決定了白癜風的發病位置偏好。
陳婷研究員表示，這項研究不僅揭示了白癜風的發病機制，而且對於後續的藥物及臨床研究也有着推動作用：“我們建立的模型對藥物設計以及檢驗有很大的幫助，後續有望推動疾病治療。我們的研究也對病人樣品進行了大量的單細胞測序分析，這些結果對將來的疾病分型，以及臨床試驗的設計價值很大。”
白癜風的發病原因複雜，這項研究揭示了成纖維細胞的作用，但正如陳婷研究員所言，白癜風的調控機制不會只限於成纖維細胞的功能，例如神經元、調節性T細胞的功能就尚未得到研究。因此，對這種常見疾病的發病機制探索還有很大空間。我們期待，未來的研究最終將為全球至少數千萬名患者找到可用的療法。
這篇標題為“Anatomically distinct fibroblast subsets determine skin autoimmune patterns”的論文12月16日發表於《自然》雜誌。北京生命科學研究所陳婷研究員和北京醫院常建民教授為該論文的共同通訊作者。北京生命科學研究所的徐子健和陳道明為共同第一作者。
參考資料：
[1] Zijian Xu et al。， Anatomically distinct fibroblast subsets determine skin autoimmune patterns。 Nature （2021）， https：//doi.org/10.1038/s41586-021-04221-8
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