據New Atlas報道，癌症在體內擴散的神秘方式，即所謂的轉移過程，是使其成為難以遏制的“敵人”的原因。普林斯頓大學的研究人員在這一領域工作了15年多，他們一直在研究一條特殊的線索，重點是對大多數主要癌症的轉移能力至關重要的單一基因。他們現在已經發現了一種他們稱之為“銀彈”的化合物，它可以使小鼠和人體組織中的這種基因“失效”。
轉移性癌症是研究人員關注的一個重點，而且有充分的理由，因為它實際上是該疾病的主要死因。雖然手術或化療可能有效地消除了最初的腫瘤，但脫離的細胞可以悄悄地在身體周圍移動，並在幾個月甚至幾年後產生新的腫瘤。
這項新發現背後的普林斯頓團隊成員沈敏洪說：“轉移性乳腺癌在美國每年造成4萬多人死亡，而且患者對標準治療方法反應不佳，如化療、靶向治療和免疫治療。我們的工作確定了一系列的化學化合物，可以顯著提高轉移性乳腺癌小鼠模型的化療和免疫治療反應率。這些化合物具有巨大的治療潛力。”
這一發現源於2004年的一項研究，普林斯頓大學的科學家們在該研究中發現了一個與轉移性乳腺癌有關的基因，稱為metadherin（或MTDH）。癌症生物學家康宜斌在2009年發表的一篇論文顯示，在大約三分之一的乳腺癌腫瘤中，該基因被擴增併產生異常高水平的MTDH蛋白，而且不僅是轉移過程的核心，也是這些腫瘤對化療的抵抗。
康宜斌說：“當時有很多興奮之處。‘哇，我們發現了一個與病人的不良結果有關的轉移基因！’下一步是什麼？我們能瞄準它嗎？這是一個大問題，因為在當時，沒有人知道這個不起眼的、鮮為人知的基因是如何工作的。它與任何其他已知的人類蛋白質沒有相似之處。我們不知道它對正常的生理學是否重要。”
隨後的研究繼續闡明了MTDH基因的重要性，證明了它是如何對癌症的發展和轉移至關重要。被設計為缺乏該基因的小鼠生長正常，而那些患乳腺癌的小鼠的腫瘤要少得多–那些確實形成的腫瘤也不會轉移。研究人員隨後發現前列腺癌、肺癌、結腸直腸癌、肝癌和許多其他癌症都是如此。
“所以基本上，在大多數主要的人類癌症中，這個基因對於癌症的發展和所有與癌症有關的可怕事情都是必不可少的，然而它似乎對正常的發展並不重要，”康宜斌說。“小鼠在沒有這個基因的情況下也能生長、繁殖和正常生活，所以我們知道這將是一個偉大的藥物目標。”
MTDH的晶體結構顯示，該蛋白有一對類似於手指的突起，它們與另一種名為SND1的蛋白表面的兩個孔交錯。據康宜斌說，這“就像兩個手指伸進保齡球的孔里”，科學家們懷疑，如果這種親密的聯繫能夠被打破，它可能會在很大程度上抑制MTDH的有害影響。
康宜斌說：“我們從晶體結構中知道鎖孔的形狀是什麼，所以我們一直在尋找，直到找到鑰匙。”
該團隊花了兩年時間篩選合適的分子來填補這些“孔”，但沒有取得任何重大成功，直到他們找到了他們所說的”銀彈”。由此產生的化合物塞住了這些空隙，阻止了蛋白質的交錯，具有深刻的抗癌效果，類似於他們早期工作中在MTDH缺陷小鼠身上看到的效果。
“2014年，我們展示了如果你在出生時敲除一個基因會發生什麼，”康宜斌說。“這一次，我們表明，在腫瘤已經完全發展成為全面的、威脅生命的癌症之後，我們可以消除這個基因的功能。我們發現，無論你是通過基因方式還是使用我們的化合物進行藥物治療，都能達到同樣的結果。”
科學家們說，MTDH主要通過兩種方式幫助癌症，一是幫助腫瘤承受化療的壓力，二是使器官在腫瘤入侵時通常發出的警報消聲。通過與SND1蛋白聯鎖，它阻止了免疫系統識別通常由癌細胞產生的危險信號，因此阻止了它對它們的攻擊。
“現在，通過這種藥物，我們重新激活了警報系統，”康宜斌說。“在正常組織中，健康細胞通常不處於壓力之下，也不呈現可被免疫系統識別為外來的信號，所以這就是為什麼MTDH對正常組織來說並不重要。從本質上講，MTDH是一種典型的‘癌症健身基因’，是惡性細胞生存和發展的獨特需要。”
該團隊現在正在努力完善該化合物，希望能提高其破壞MTDH和SND1之間聯繫的有效性，並降低所需的劑量。雖然注意到他們在它能做什麼方面只是剛剛觸及表面，但他們希望能在兩到三年內準備好對人類患者進行臨床試驗。
康宜斌說：“在我們今天背靠背發表的兩篇論文中，我們確定了一種化合物，表明它對癌症有效，並表明它與化療和免疫療法相結合時非常、非常有效。儘管轉移性癌症很可怕，但通過弄清楚它們是如何工作的–弄清楚它們對某些關鍵途徑（如MTDH）的依賴性–我們可以攻擊它們並使它們容易接受治療。”
研究人員在《自然-癌症》雜誌上發表了兩篇論文。