麻省理工學院(MIT)的化學工程師們已經開發出一種快速篩選化合物的方法以確定它們對某些類型癌症的治療潛力。通過基因工程傳感器和高通量技術，他們的方法探測到了細胞中過氧化氫(H2O2)濃度的變化，這是一種被稱為氧化劑的特殊分子。
化學工程系副教授Hadley Sikes表示：“一些腫瘤的調節途徑依賴於H2O2水平的升高。但這種氧化劑濃度的進一步增加會導致程序性細胞死亡。”在研究人員對600種小分子化合物的篩選中，他們能確定那些能夠選擇性地提高H2O2的化合物。
其他研究工作已經使用了對不同種類的氧化劑不加區分地做出反應的探針，因此很難精確地確定哪些化合物對這些專門的分子產生最大的影響。MIT的篩查是第一個將目標鎖定在單一氧化劑上。這使研究小組能夠確定細胞對潛在藥物的反應特徵，並證明其中一些化合物在易受影響的癌症細胞系中激活了H2O2介導的毒性。
研究人員Yining Hao表示：“我們的工作是幫助為高度針對的、基於氧化劑的化學治療劑鋪平道路。”另一位研究人員Troy F. Langford補充道：“這些研究使我們朝着有效利用藥物來治療不同病人的正確方向前進–這就是個性化醫療背後的理念。”
程序化的細胞死亡
過氧化氫屬於一個叫做活性氧(ROS)的分子家族，它們參與了氧氣的代謝。“它們被稱為‘Jekyll-and-Hyde分子。它們是我們生活所需的所有事物的一部分–從空氣中獲取氧氣，將其還原為水並為細胞產生能量–但ROS的濃度長期不受控制會產生負面影響，如干擾細胞內的信號傳導途徑。”
當基因突變啟動癌症時，有時過氧化氫等氧化劑會急劇增加，進而使細胞功能失常。隨着過氧化氫水平的上升，癌細胞會釋放出抗氧化劑來控制它們。這是一種難以維持的代謝平衡，而研究人員正是希望在尋求新的癌症療法時利用這一弱點。
Hao說道：“我們的想法是，如果我們選擇性地提高過氧化氫，這些受壓的癌細胞將首先死亡。”“我們正在尋找對癌症的影響將大於對其周圍健康組織的影響的分子弱點，”Sikes則補充道。
抗癌藥物庫中已經出現了旨在作用於這些過氧化氫機制的藥物或通過直接提高細胞的氧化劑水平或通過破壞抗氧化系統，但它們並沒有統一的效果。如果沒有一種萬無一失的方法在藥物治療前後檢測癌細胞中的過氧化氫，那麼精準治療仍然遙不可及。
Langford和Sikes在2018年設計的生物傳感器解決了這個問題。它使用了一種叫做過氧化氫酶-2的酶，它可以記錄過氧化氫水平的變化。據悉，這種傳感器可以在跟過氧化氫反應時發出熒光。
“我們想以一種實用的方式使用這種傳感器，我們想：‘還有什麼方法比使用科赫綜合癌症研究所隔壁的抗癌化合物庫進行高通量篩選更好呢？我們從他們的收藏中提取這些小分子，並系統地將每一個小分子添加到含有我們的傳感器的癌細胞中。”Sikes經過深思熟慮，決定採用已經獲得美國FDA批准並在人體中安全的化合物。她表示，這包括一些以前曾作為抗癌藥物被調查的化合物。不過問題是，如果有的話，哪些化合物能夠有效地提高該團隊所組建的人類癌症細胞系中的過氧化氫濃度。
發光
當研究人員運行他們的屏幕時，他們在尋找探針的紅色熒光，這標誌着藥物跟細胞相互作用後過氧化氫水平的增加。雖然存在這樣的命中率，但在數據分析中，Hao發現這些信號很多都是出奇得高，它們超出了傳感器的範圍。
為此，研究人員進行了第二輪研究，以確保這些信號實際上反映了過氧化氫水平的變化。在通過候選藥物庫后，研究人員不僅確定了在特定癌細胞中調節過氧化氫的化合物，而且還將其中一些化合物跟細胞的死亡聯繫起來。
他們意外發現了一種藥物–SMER3，一種抗真菌藥物–提高了過氧化氫水平。Sikes說道：“這是我們遇到的最激動人心的藥物。它能殺死酵母，並且事實證明它能有效地殺死一個癌症子集。”
另外他們還發現，一種以提高氧化劑水平而聞名的主要抗癌藥物在他們的篩選中是失敗的。“順鉑沒有誘導過氧化氫。也許它能誘導其他的氧化劑，但不是這種能在一部分癌症中驅動死亡反應途徑的氧化劑，”Sikes說道。
據悉，研究人員的這項工作已經催生了新的企業。Sikes正在跟波士頓的一位臨床醫生合作，他專門研究已知容易受到ROS缺陷影響的癌症如結腸癌。作為其論文研究的一部分，Langford在結腸癌細胞上測試了SMER3。“它能非常有效地殺死某些細胞系，我們想更好地了解它，了解它是否安全以及它到底針對什麼細胞途徑，”Hao說道。
Sikes表示，接下來的步驟包括轉向承載病人來源的癌症的動物模型並最終轉向病人群體。除了過氧化氫之外，他還設想採用其他在細胞中發揮關鍵功能的分子，這些分子也可能成為有效的抗癌目標。“有一些活性氮和硫物種也可能同樣重要，它們值得探索。”