據外媒報道，面對威脅，大腦必須迅速採取行動，它的神經元建立新的連接以了解什麼可能意味着生與死的區別。但大腦的反應也增加了風險：正如最近一項令人不安的發現顯示的那樣，為了更快地表達學習和記憶基因，腦細胞會在許多關鍵點將DNA斷裂成碎片，然後再重建斷裂的基因組。
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這一發現不僅提供了對大腦可塑性本質的深入了解。還表明，DNA斷裂可能是正常細胞過程的常規和重要部分–這對科學家如何看待衰老和疾病以及他們如何處理基因組事件產生影響，他們通常認為只是運氣不好。
這一發現令人驚訝的還一個原因是，DNA雙鏈斷裂是一種特別危險的基因損傷，它跟癌症、神經退化和衰老有關。DNA雙鏈斷裂指的是一種螺旋梯的兩個軌道在基因組的同一位置被切斷。由於沒有一個完整的“模板”留下來指導雙鏈的重新連接，所以細胞修復雙鏈斷裂比修復其他類型的DNA損傷更困難。
然而長期以來人們也認識到，DNA斷裂有時也起着建設性作用。當細胞分裂時，雙鏈斷裂允許染色體之間的正常遺傳重組過程。在發展中的免疫系統中，它們使DNA片段重組併產生多種抗體。雙鏈斷裂還跟神經元發育和幫助開啟某些基因有關。儘管如此，這些功能似乎是例外，雙鏈斷裂是偶然和不受歡迎的規則。
但2015年出現了一個轉折點。神經科學家、麻省理工學院皮考爾學習與記憶研究所所長Li-Huei Tsai和她的同事們正在對之前將阿爾茨海默病跟神經元雙鏈斷裂積累聯繫起來的研究進行追蹤。令他們驚訝的是，研究人員發現，刺激培養的神經元會觸發它們DNA中的雙鏈斷裂，而這種斷裂迅速增加了與學習和記憶中的突觸活動相關的12個快速反應基因的表達。
雙鏈斷裂似乎對調節基因活動至關重要，而基因活動對神經元的功能至關重要。Tsai和她的論文合作者推測，斷裂實質上釋放了粘在扭曲的DNA片段上的酶，使它們能快速轉錄附近的相關基因。但Tsai表示，這一想法遭到了很多質疑。“人們只是很難想象雙鏈斷裂實際上在生理上是重要的。”
然而，澳大利亞昆士蘭大學的博士后研究員Paul Marshall和他的同事決定繼續研究這一發現。他們於2019年發表的研究成果證實並擴展了Tsai團隊的觀測結果。結果顯示，DNA斷裂引發了兩波增強的基因轉錄，一波是即時的，另一波是幾小時后的。
Marshall和他的同事提出了一個兩步機制來解釋這一現象:當DNA斷裂時，一些酶分子被釋放出來進行轉錄，斷裂的位置也被一個甲基標記，這是一種所謂的表觀遺傳標記。之後，當受損DNA開始修復時，標記被移除–在這個過程中，更多的酶會溢出來，開始第二輪轉錄。
Marshall說道：“雙鏈斷裂不僅是一個觸發器，它還會成為一個標記，而這個標記本身在調節和引導機制到達那個位置方面具有功能。”
從那時起，其他研究也證明了類似的結果。去年發表的一篇文章認為，雙鏈斷裂不僅跟恐懼記憶的形成有關，還與它的回憶有關。
現在，在上個月發表在《PLOS ONE》上的一項研究中，Tsai和她的同事表明，這種違反直覺的基因表達機制可能在大腦中普遍存在。這一次，他們沒有使用培養的神經元，而是觀察了活老鼠大腦中的細胞，這些老鼠正在學習將環境與電擊聯繫起來。當研究小組繪製受電擊小鼠的前額皮質和海馬體雙鏈斷裂的基因圖譜時，他們發現近數百個基因發生了斷裂，其中許多與記憶相關的突觸過程有關。
然而同樣有趣的是，沒有受到電擊的老鼠的神經元中也出現了一些雙鏈斷裂。維吉尼亞理工學院和州立大學的神經學家Timothy Jarome沒有參與這項研究，但做了相關工作。他指出：“這些休息在大腦中是正常的。我認為這是最令人驚訝的方面，因為這表明它一直在發生。”
為了進一步支持這一結論，科學家們還在被稱為神經膠質的非神經元腦細胞中觀察到雙鏈斷裂，在這種細胞中，神經膠質細胞調節着不同種類的基因。這一發現暗示了膠質細胞在記憶的形成和儲存中所起的作用，另外還暗示了DNA斷裂可能是許多其他細胞類型的調節機制。Jarome稱：“這一機制可能比我們想象的更為廣泛。”
但即使破壞DNA是誘導關鍵基因表達的一種特別快速的方法，無論是對記憶鞏固還是對其他細胞功能，它也有風險。如果雙鏈斷裂一次又一次發生在相同的位置並且沒有得到適當的修復，遺傳信息可能會丟失。此外，“這種類型的基因調控可能使神經元易受基因組損傷，特別是在衰老和神經毒性條件下，”Tsai說道。
“有趣的是，它在大腦中被如此頻繁地使用，”哈佛醫學院神經學家和遺傳學家Bruce Yankner表示，“而且細胞可以不受它的影響，而不會造成毀滅性的損害。”他也沒有參與這項新工作。
這可能是因為修復過程是有效的，但隨着年齡的增長，這種情況可能會改變。Tsai、Marshall和其他人正在研究這是否及如何成為阿爾茨海默病等疾病的神經退化機制。Yankner表示，它也可能導致神經膠質癌症或創傷后應激障礙。如果雙鏈斷裂調節神經系統外細胞的基因活性，這種機制的破壞也可能導致，如肌肉喪失或心臟病。
隨着對這一機制在體內的細節和用途的更好理解，它們最終可能會指導新的醫學治療的發展。Marshall指出，至少，考慮到雙鏈斷裂在基本記憶過程中的重要性，僅僅試圖防止雙鏈斷裂可能不是正確的方法。
但這項工作還表明，我們需要停止以靜態的方式思考基因組，而開始把它想象成動態的東西。Marshall說道：“無論何時你利用（DNA）模板，你都會擾亂模板，你會改變模板。這並不一定是一件壞事。”
他和他的同事們已經開始研究其他類型的DNA變化，這些變化跟調節失調和負面後果包括癌症有關。他們發現了這些變化的一些關鍵作用以及在調節基本的記憶相關過程。
Marshall認為，許多研究人員仍難以將DNA斷裂視為基因轉錄的基本調控機制。“它還沒有真正流行起來，人們仍然認為這是DNA損傷，”但他希望他的工作和Tsai團隊的新成果“將為其他人打開一扇門……以進行更深入的探索。”