科學家在SARS-CoV-2中發現允許新冠感染髮生的“大門”

據外媒報道,自COVID – 19大流行初期以來,科學家們一直在積極探索SARS-CoV-2進入並感染健康人類細胞的機制的秘密。在大流行早期,加州大學聖地亞哥分校的計算生物物理化學家Rommie Amaro幫助開發了SARS-CoV-2刺突蛋白的詳細可視化,該蛋白能有效地附着在我們的細胞受體上。

科學家在SARS-CoV-2中發現允許新冠感染髮生的“大門”

現在,Amaro和她來自加州大學聖地亞哥分校、匹茲堡大學、德克薩斯大學奧斯汀分校、哥倫比亞大學和威斯康辛大學密爾沃基分校的研究同事們已經發現了多糖–構成刺突蛋白邊緣的糖殘基分子–是如何作為感染通道的。

這項研究已發表在8月19日的《Nature Chemistry》上。參與研究的還有來自匹茲堡大學的Lillian Chong、加州大學聖地亞哥分校研究生Terra Sztain以及加州大學聖地亞哥分校博士後學者Surl-Hee Ahn。他們在論文中描述了發現允許SARS-CoV-2進入的聚糖“大門”。

“我們基本上弄清楚了刺突是如何打開和感染的,”Amaro說道,我們已經解開了它如何感染細胞的一個重要秘密。沒有這個門病毒基本上就無法感染。”

Amaro認為,該研究小組的“門”發現為對抗SARS-CoV-2感染的新療法開闢了潛在的途徑。如果多糖門可以在藥理學上鎖定在關閉的位置,那麼病毒則就可以有效地防止打開進入和感染。

刺突表面的聚糖塗層有助於欺騙人體免疫系統,因為它看起來不過是一種糖殘留物。先前對這些結構進行成像的技術描繪了處於靜態開放或封閉位置的聚糖,這一技術最初並沒有引起科學家們的多大興趣。然後,超級計算機模擬允許研究人員開發動態電影,其揭示了聚糖門從一個位置激活到另一個位置並提供了一個前所未有的感染故事。

Amaro說道:“我們實際上能觀看打開和關閉的過程。這是這些模擬能夠給你的真正酷的事情之一–能看到真正詳細的電影。當你看着他們的時候,你會意識到你看到了一些我們原本會忽略的東西。你只看封閉的結構,然後再看開放的結構,它看起來沒什麼特別的。正是因為我們捕捉到了整個過程,你才能真正看到它在做它自己的事情。”

Chong則指出:“按照標準技術,模擬這個開放過程需要數年時間,但有了我實驗室的‘加權集成’高級模擬工具,我們只需要45天就能捕捉到這個過程。”

計算密集的模擬首先在加州大學聖地亞哥分校的聖地亞哥超級計算機中心的Comet上運行,然後在德克薩斯大學奧斯汀分校的德克薩斯高級計算中心的Longhorn上運行。這種計算能力為研究人員提供了從300多個角度對刺突蛋白受體結合域(RBD)的原子水平視圖。研究表明,糖基“N343”是關鍵,它將RBD從“下”位置撬到“上”位置,使其能接近宿主細胞的ACE2受體。研究人員將N343聚糖的激活描述為類似於“分子撬棍”機制。

來自德克薩斯大學奧斯汀分校分子的生物科學副教授Jason McLellan及其團隊則創造了刺突蛋白的變體並測試了聚糖門的缺失如何影響RBD的打開能力。他說道:“我們證明,如果沒有這個門,刺突蛋白的RBD就不能獲得感染細胞所需的構象。”