張文宏被舉報的博士論文究竟研究了些什麼?

張文宏醫生與“學術不端”一詞發生了聯繫,學界內外都頗為震驚。作為一名科技記者,第一反應是要看到張文宏的博士論文在萬方數據庫花了30元下載到論文全文,憑藉粗淺的分子生物學背景和多年科技記者的學習判斷能力,試圖科普一下這篇《結核分支杆菌katG基因突變與其耐異煙肼機制的系列研究》(看標題完全GET不到重點)究竟做了什麼工作。

(1)研究對象是什麼?

萬事皆有出處,科學研究也一樣。

張文宏的博士論文要對付的是被稱為“白色瘟疫”的癆病,即肺結核。順便科普一下,在我國傳染病疫情網絡報告中,肺結核發病和死亡數始終位居甲乙類傳染病之首。

一般的癆病有葯治,“異煙肼”之於癆病,就像“青蒿素”之於瘧疾。

但耐葯的癆病很難治,癆病的“青蒿素”一旦沒用了,就要上其他藥物(二線藥物),不僅貴還可能無效。

面對大量的耐葯結核病患者,臨床上希望有一種彷彿,一測就知道哪些人身體攜帶的結核桿菌變異了,致使治療癆病的“青蒿素”不管用了。

張文宏博士期間的研究就是希望把最常見的兩種變異(占臨床發現的70%)弄清楚,就好比研究新冠病毒的德爾塔變異株和拉姆達變異株,究竟該怎麼治。

兩個突變都能導致耐葯嗎?回答了這個問題,就能實現精準治療,免得讓患者花冤枉錢。

2000年,人類基因組計劃剛剛完成草圖的繪製,那時候,測個基因組需要十幾年。

正是在這樣的分子生物學技術前提下,張文宏的研究利用了原始的質粒構建方法,讓突變基因表達出蛋白,並進行了基因變化與耐葯與否的驗證。

從臨床中發現問題,通過識別基因變異來推動精準治療的實現,這樣的研究即便是現在也不落伍。

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(2)得出什麼結論?

那麼,張文宏的博士論文究竟做出了什麼結果呢?

結核桿菌(癆病的致病菌)具有極高的致病性,過往研究的難點在於研究人員很可能被感染。直接從結核桿菌中提取蛋白質研究非常緩慢。

張文宏通過基因工程的方法讓大腸桿菌中也能表達結核桿菌里的蛋白,給自己的研究以及其他研究者的研究提供足夠的材料。

經過反覆驗證,張文宏的研究結果顯示了,結核桿菌關鍵基因導致的蛋白變異中,第315個位置如果發生了突變,那麼耐葯會發生,而如果第463個位置發生突變,很大可能不會導致耐藥性發生。這與臨床的一些病例也相符合。

2000年,冷凍電鏡這樣高大上的科研重器離中國的普通科研工作者還很遠,人們看不到蛋白質的構象,只能通過迂迴的方法去推論哪些變異引發了蛋白質功能的變化,最終給疾病和治療帶來哪些影響。

研究中,張文宏利用了“最早證實katG基因與異煙肼耐葯相關”的當時最時髦技術(堪比現在的基因編輯),即電轉化技術完成研究。

(3)究竟有沒有用?

張文宏的研究表明,結核桿菌中最常見的兩種變異,一種會導致耐葯,而另一種不會,這項結果也解釋了過往的臨床病例中出現的奇怪現象。有了分子層面的結果,臨床上,結核病患者就可以通過突變位點的測序,分辨究竟有沒有耐葯,從而對症下藥。

除了鑒定了一個有用的突變,張文宏的研究同時給出了方法和策略。

如何篩選對耐葯有價值的突變點,並對初步的突變體實施篩選與評估策略。這樣的方法如果能夠普及,從基礎研究走向臨床,從臨床中發現突變點,再做基礎研究驗證,如此循環往複,將對耐葯的分子機理更加明晰。

(4)高相似度的綜述部分

在張文宏的博士論文中,介紹了3個部分的工作,每個部分中都有背景、研究方法、結果、討論等,其中也介紹了包括參考文獻、試劑、菌株、序列等的來源。

那麼,網上曝出的高相似度的部分出現在哪裡呢?

經過檢索,記者發現是在博士研究工作介紹結束之後的綜述部分。該部分相對獨立,是對當前對於結核病耐藥性研究的綜合介紹。從內容而言,這一部分是對研究同行在同一領域的科研成果進行梳理和整理,與張文宏在博士期間的研究不存在關聯。

張文宏被舉報的博士論文究竟研究了些什麼?

復旦大學對張文宏論文被舉報一事的回應

這篇綜述的尷尬在於,它在整篇論文中處於可有可無的位置。前面對於博士期間的工作(包括研究背景和意義,這是論文綜述本來的作用),論文已經做了詳細的展示和記錄。而在最後一部分為什麼加入綜述,記者諮詢了幾位博士畢業的研究人員。

有研究人員表示,博士論文並不是都要發綜述,可有可無;也有研究人員表示,(綜述)應該放在前面,可能是有的學校模板要求不一樣……

一篇博士研究論文,是否應該被可有可無的綜述這一章影響,公眾在詳讀論文後應該會有自己的判斷。

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上一篇 2021-08-16 15:12
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