全球消滅天花40年後，為什麼FDA上周還在批新葯？

最近幾天，FDA 批准阿茲海默症新葯的消息引起醫療圈的廣泛關注，相較之下，另一則款新葯的獲批則顯得有些無人問津。6 月 4 日，FDA 批准了抗病毒藥物 Brincidofovir 治療天花，該葯也成為了人類歷史上第二款獲批的天花藥物。

FDA 官網截圖

但這一消息傳來后，討論的聲音卻傳達出不少困惑：對於已經被消滅的天花，FDA 為何還會批准新葯呢？

昔日網紅遭遇研發困局

此次獲批的天花新葯 Brincidofovir 由醫藥公司 Chimerix 研發，是著名抗病毒藥西多福韋（Cidofovir）的前體藥物。

西多福韋是一類抗 DNA 病毒藥物，它的結構與脫氧胞苷一磷酸非常相似。進入人體后，西多福韋與脫氧胞苷一磷酸競爭 DNA 聚合酶，使病毒無法合成 DNA 而終止複製。

西多福韋（右）結構酷似脫氧胞苷一磷酸（左），這是它最主要的抗病毒原理（圖源：參考資料）

早在 1996 年，西多福韋就被批准治療巨細胞病毒引起的視網膜炎，臨床上也有超適應症治療腺病毒或皰疹病毒感染的案例。

但是，靜脈應用西多福韋，最為常見的不良反應是腎毒性，極易導致近曲腎小管細胞損傷和代謝性酸中毒，發生率超過 50%。為避免腎臟不可逆受損，靜脈滴注西多福韋時，需要同時給予丙磺舒和足量的生理鹽水[9]。

而 Chimerix 研發的 Brincidofovir 只需每周一次口服，2 周的療程也比西多福韋短，同時規避了西多福韋可能引起的腎毒性。因此，Brincidofovir 成為治療 DNA 病毒感染領域的一支‘潛力股’。

在被批准治療天花之前，2014 年，Brincidofovir 就體驗過一把‘當網紅’的感覺。

據 ABC 報道，美國一位名叫 Josh Hardy 的 7 歲患兒在骨髓移植后感染腺病毒，生命垂危。在用盡現有治療手段后，Josh 的病情仍無好轉。

在當時，Brincidofovir 的 I 期臨床研究顯示，該藥物對骨髓移植繼發的腺病毒感染有顯著療效。但由於該葯尚未獲批，公司無法直接提供治療支持，Josh 的家人在網絡上發起了‘拯救 Josh’活動[3]。

在得到全美關注后，Chimerix 公司順利獲得 FDA 批准，以‘特殊開放標籤臨床試驗’的方式，為 Josh 提供了這種試驗性新葯[4]，並最終使他轉危為安。

#SAVE JOSH 圖源：參考資料

在這次成功經歷后，Brincidofovir 在治療嚴重腺病毒感染和巨細胞病毒感染方面的臨床研究獲得進一步推進，研究團隊還曾遠赴西非，嘗試尋找 Brincidofovir 治療埃博拉病毒的可能。

然而，令人失望的是研究結果並不盡如人意。

Brincidofovir 治療腺病毒和預防巨細胞病毒感染的研究在短期內均宣告失敗[6，7]，研究人員發現 Brincidofovir 不僅沒有成功抑制腺病毒和巨細胞病毒的複製，甚至在治療病程遷延的病毒感染中，出現了肝毒性和胃腸道毒性[7]。而埃博拉相關的研究，也在沒有任何結果發表的情況下就宣告結束[5]。

憑藉動物試驗通過 FDA 審批

在 Brincidofovir 遭遇困局時，美國生物醫學高級研究與發展管理局（BARDA）主動聯繫上了 Chimerix 公司，表示願意資助 Brincidofovir 用於治療天花的研究。

BARDA 為何看中了 Brincidofovir 治療天花的前景？這還要從西多福韋說起。在以往的動物模型中，西多福韋可有效阻斷多種痘病毒的 DNA 複製，包括最接近天花的猴痘病毒。

但是，西多福韋的腎毒性一直是個難題，如果腎毒性較弱的 Brincidofovir 能夠在天花中展現良好的效果，那就是兩全其美之策。

根據公司提供給 FDA 的審查數據，Brincidofovir 分別對兔痘病毒模型和鼠痘病毒模型進行試驗[11]。

圖源：參考資料

兔痘病毒模型：接種 4 天後，給葯組（29 只）與對照組（28 只）兔子的存活率分別是 90% 和 29%，接種 6 天後為 69% 和 29%。

鼠痘病毒模型：接種 4 天後，給葯組與對照組（各為 32 只）鼠的存活率分別是 78% 和 13%，接種 5 天後為 66% 和 13%，接種 6 天後為 34% 和 13%。

儘管在鼠痘病毒模型中，Brincidofovir 未能在接種 6 天後達到臨床終點（此時的 p=0.0233），但考慮到鼠痘病毒與天花病毒的關係較遠，且兔痘病毒研究中 Brincidofovir 已經足夠出色，Chimerix 公司向 FDA 提交申請。

那麼，FDA 為何僅根據動物試驗結果，就批准藥物上市？這要說到 FDA 的‘動物試驗準則’（Animal Rule）。

Animal Rule

當人類患者的臨床試驗可能被視為不人道時（如對致死率極高的肺炭疽進行人類挑戰試驗），FDA 可能會根據動物試驗的有效性數據和人類試驗者的安全性數據，對藥物進行審批。此前，治療肺炭疽的 Raxibacumab 和治療鼠疫的莫西沙星等藥物，都憑藉‘動物試驗準則’得以上市。

通過‘動物試驗準則’獲批的藥物圖源：FDA 官網截圖

在有效性方面，FDA 認為 Brincidofovir 已經達到標準，而在安全性方面，儘管 Brincidofovir 在此前研究中出現了肝毒性和胃腸道毒性，但此前研究 Brincidofovir 的療程為 24 周，而應用於痘病毒治療時只需給葯 2 次，Brincidofovir 在短期使用時沒有表現出明顯不良反應。

最終，FDA 通過‘優先審查’和‘快速通道’批准了 Brincidofovir 用於天花治療的上市申請，並給予孤兒葯認定。

兩款天花藥物：有何不同？

Brincidofovir 並非第一款被 FDA 批准的天花藥物。2018 年 7 月 13 日，FDA 曾批准了 Tecovirimat 治療天花並給予孤兒葯認定，該葯也成為全球首個獲批的天花藥物。

相比一波三折的 Brincidofovir，Tecovirimat 從研發之始就是專門針對天花的。

Tecovirimat 是一種選擇性的痘病毒組裝抑製劑，該葯可以抑制痘病毒屬的 VP37 蛋白，從而防止傳染性痘病毒的組裝和成熟。由於 VP37 蛋白基本不存在於其他病毒中，Tecovirimat 很可能對非痘病毒感染無效。

在動物試驗中，Tecovirimat 選擇了兔痘病毒和猴痘病毒[12]：

兔痘病毒模型：接種 4 天後，給葯組與對照組（各為 10 只）兔子的存活率分別是 90% 和 0；另一項非對照研究中，兔子的存活率為 88%（7/8 只）。

猴痘病毒模型：三項研究中，接種 4 天後，對照組的猴子無一存活（0/16 只），給葯組猴子的存活率分別為 80%（4/5 只）、83%（5/6 只）和100%（6/6 只）。

而基於 700 人參與的安全性評估試驗數據，Tecovirimat 沒有發生與藥物有關的嚴重不良事件。

那麼，既然 Tecovirimat 已經展現了相當優秀的有效性和安全性，FDA 為何又要‘多此一舉’批准 Brincidofovir？

儘管 FDA 並沒有對於兩種藥物進行詳細對比，但根據現有資料，或許可以推測出 3 個原因。

首先，今年獲批的 Brincidofovir 的適用人群比 Tecovirimat 要更寬。由於該葯的吸收較為穩定，可在緊急情況下用於極低體重的嬰兒甚至新生兒，而 Tecovirimat 則只能用於體重不小於 13kg 的患者。

其次，FDA 對於‘生物威脅醫療對策’的藥物，習慣採取‘不把雞蛋放在一個籃子’的策略，如在治療鼠疫的抗生素方面，FDA 也依據動物試驗準則相繼批准了環丙沙星和莫西沙星兩種抗菌藥物，以防資源不足或出現耐藥性等意外情況。

最後，在治療痘病毒感染（主要為猴痘和牛痘）方面，Brincidofovir 的活性代謝物西多福韋已具有一定的臨床經驗積累，但 Tecovirimat 尚未有治療人類痘病毒感染的真實臨床經驗。

值得注意的是，Tecovirimat 在通過審批后，研發葯企 SIGA 同時獲得了一張來自 FDA 的優先審評券。這是 FDA 針對孤兒葯研發的一種激勵政策，優先評審券可用於幫助任何一款新葯直接進入優先審評程序，也可以明碼標價進行轉讓。

2018 年 11 月 1 日，Tecovirimat 研發葯企 SIGA 將這張優先審評券以 8000 萬美元（約合 5.1 億人民幣）高價出售給禮來。不過，剛剛獲批的 Brincidofovir 雖然也被認定孤兒葯，但 Chimerix 公司是否獲得此券，暫時未有消息傳出。

已經遠去的威脅：人類為什麼需要天花藥物

1980 年 5 月 8 日，WHO 正式宣布，人類已經擺脫了天花這一歷史悠久且極度危險的疾病。到了 1986 年，全世界所有國家均已停止了常規天花免疫的接種工作。

但是，天花病毒仍未離去。

1986 年，WHO 首次提議銷毀剩存的天花病毒樣本，隨後數年，圍繞這個問題的激烈討論延綿不絕。不贊同銷毀全部樣本的科學家認為，保留樣本具有極其珍貴的科研價值，可以幫助人類開發更佳的抗病毒藥物及疫苗，防範將來可能發生的疫情。

目前，全世界僅有兩個實驗室被授權可以保存天花病毒樣本，一個是在美國亞特蘭大的疾病預防控制中心，另一個是俄羅斯新西伯利亞的國家病毒和生物技術研究中心。

天花相關的研究操作圖源：CDC

但是，安全存放天花活病毒對實驗室環境要求十分苛刻，此前俄羅斯存放天花病毒的實驗室就出現過事故，所倖存放天花病毒的存儲元件未受損傷。

而除了這些已知的病毒存放實驗室，2014 年，美國科學家曾偶然在實驗室發現未銷毀的天花病毒[17]，6 瓶經過冷凍乾燥保存的病毒來自上世紀 50 年代，當時，天花仍在世界各地肆虐。

2018 年，加拿大阿爾伯特大學通過參考基因組數據庫中所記載的病毒序列，利用核苷酸等簡單的化學材料，合成了 DNA 片段侵染兔纖維瘤病毒感染的細胞，成功反向合成具有明顯感染性、且與天花有一定親緣關係的馬痘病毒[14]。

論文截圖

儘管尚不能感染人類，但這項研究還是受到了科學界的廣泛批評，研究論文被 Science 和 Nature Communications 等多家頂刊拒稿后，最終發表在開放獲取期刊 PLOS ONE 上[15]。

北亞利桑那大學的炭疽研究專家 Paul Keim 認為，合成馬痘病毒對於人類而言極度危險，亟需監管法規以遏制此類研究再現[15]。約翰霍普金斯大學的 Tom Inglesby 則認為，儘管沒有證據表明這項研究的確泄露了一些會降低合成病毒門檻的信息，但也說明了目前國際上針對合成生物學的監管法規不夠完善[16]。

儘管概率極小，但天花病毒的存在就意味着風險；而生物工程的發展，也可能帶來生物武器的威脅。

9·11 恐怖襲擊后不久，美國曾發生‘炭疽攻擊’事件：數周時間裡，含有炭疽桿菌的信件被寄給數個新聞媒體辦公室及兩名議員，最終導致 17 人被感染，5 人死亡。

炭疽襲擊事件，美國政府及社會對生物恐怖襲擊的恐懼與重視達到了巔峰。2002 年 12 月，美國政府宣布將抗擊生化武器納入國家戰略[22]。

在這些觀念和戰略的指導下，美國的衛生及公共服務部（HHS）、國立衛生研究院（NIH）、疾病預防控制中心（CDC）都相應推出了計劃和政策，針對包括天花、鼠疫、炭疽等生物生化威脅的提出應對策略。

FDA 也制定了審批特殊醫療用品的相應政策——物質威脅醫療對策方案（Material Threat Medical Countermeasure，MCMs）。

MCMs 適用的醫療產品主要用於診斷、預防或治療與生物、化學、放射、核威脅等相關的疾病和狀況，也包括可以預防、減輕或治療導致不良結果或死亡的嚴重疾病的藥品。正因為有了 MCMs，兩款天花藥物才能夠迅速獲批並認證孤兒葯。

另一方面，儘管天花已經被根除，但和天花有親緣關係的其他痘病毒在近年來仍有疫情發生。

如猴痘病毒，此前於尼日利亞[18]、塞拉利昂等多個非洲國家出現過流行，還曾在英國和新加坡[19]出現過社區傳播。