超百歲老人的DNA揭示了人類長壽的線索

長壽一直是人類的一大追求，這從各類文藝作品（比如《向天再借五百年》）和各種保健品商家的廣告中可見一斑。儘管現代醫學在很大程度上延長了人類的壽命，但有些人三天兩頭去醫院，有的人卻能安然無恙。事實上，我們所追求的長壽其實不僅是活得久，還要沒有病痛，是一種健康的老去。

目前來看，這樣的長壽或許並不是我們能決定的，它已經刻進了DNA——早已註定。

近日，來自意大利博洛尼亞大學的Paolo Garagnani及其研究團隊在eLife期刊上發表重要研究成果。他們在對超百歲老人（105或者110歲以上）以及平均年齡為68歲的健康對照人群進行全基因組測序對比后發現，超百歲老人有着與高效DNA修復機制有關的特殊遺傳背景。這表明DNA修復對長壽有着至關重要的作用。

說起長壽，就不得不提到一個與之相關的現象——衰老，它是壽命長短最大的制約因素。衰老會升高一系列與年齡有關的疾病的患病風險，比較常見的就是心血管疾病（CVDs）、癌症、神經退行性疾病等[1]。並且對於一些慢性疾病，衰老也是主要風險因素[2]。

所以想要長壽，就必定要健康的老去。以往的研究發現百歲老人沒有或者在很大程度上推遲了患上與年齡有關的疾病。這被科學家們稱為健康衰老的典範。

那麼又是什麼使得有些人能健康衰老呢？答案就是遺傳。

有研究發現壽命達到105歲的人的兄弟姐妹能活到105歲的幾率是普通人的35倍[3]。

然而儘管我們知道了遺傳是長壽的控制因素，但是對其遺傳機制的研究卻極具挑戰性。

首先，長壽的定義並無標準。以往的研究為了增加樣本量將長壽的標準定義為85歲，這顯然會增加人群的表型異質性（即不受遺傳調控的部分），從而不能發現一些特異的遺傳因素。

而為了研究長壽者特異的遺傳變異，還需要有對照群體，這就是另一個難點——無法確定對照群體是否也有可能長壽。

就這兩個問題，本研究指出，意大利全國105歲和110歲以上的人群比例分別為1/69243和1/3576212，因此選取了和高齡長壽組在地理位置上匹配且無親屬關係的平均年齡為68歲的健康群體作為對照，這樣還避免了來自人群結構的干擾。

在遺傳學研究中壽命長短是一種複雜性狀，受到很多基因控制，同時又受到其他諸如環境因素、生活習慣等的影響。而對於極端長壽（105歲以上）這樣的極端表型，一般認為是更有可能受罕見變異調控的。

在技術上，傳統的SNP芯片出於效率的考慮設計成只能檢測有限且已知常見的變異（儘管SNP芯片現在的密度已經很高了），基因組上剩餘的區域的變異一般通過單倍型推斷得出。這不適用於一些個體特異的變異（罕見變異）。

因此本研究對入組的81名超百歲老人和36名對照個體進行了高深度（90X）的全基因組測序，並且還設置了一個與之對應的驗證隊列，目的在於評估胚系變異（常見變異和罕見變異）和體細胞變異對極端長壽的影響以及探究長壽人群免於患心血管疾病的原因。

研究設計，圖A為人群分佈，藍色是超百歲老人，橙色是對照人群；圖B為研究設計的兩個隊列；圖C表明人群並無遺傳結構分層

通過全基因組測序獲得隊列1中個體的所有變異數據后，研究人員主要進行了三部分的分析，包括常見變異、罕見變異以及體細胞變異。

在對MAF>0.05的常見變異做GWAS后，發現有顯著關聯的變異位點均位於STK17A和COA1附近的一個較大的連鎖不平衡區域，而其中最顯著的位點之一rs7456688在超百歲老人群體中的頻率明顯更高，表明其對於長壽可能是有益處的。

rs7456688在不同隊列中的頻率

而在後續的單倍型分析（haplotype-based analysis）中也進一步確認了COA1附近的單倍型區域（強連鎖序列）是與長壽有關的。

同時，在利用GTEx中的eQTL對這段單倍型區域內所有真正相關的SNP做功能共定位分析后發現，它們與COA1的表達量降低、STK17A和BLVRA的表達量升高有關。這三個基因分別與線粒體代謝、DNA損傷應激、細胞氧化還原反應有關。其中在多種組織中上調的STK17A被認為能維持DNA序列的保真度，從而減少有害突變的發生。

在罕見變異分析中，研究者發現了另外一些可能的長壽機制，百歲老人們攜帶的一些罕見變異激活了能抑制癌細胞轉移並且能促進DNA雙鏈修復的基因。相比於對照組，他們攜帶的有害變異更少，使得一些與神經疾病相關的基因能維持正常的功能。